Wirikuta a través de los años ha sido brutalmente dañada por las empresas mineras y tomateras que se han asentado en sus alrededores, explotando sus tierras y vertiendo desechos en ella; también está en peligro debido al narcotráfico, pues los narcotraficantes buscan la extracción ilegal de mescalina para venderla en uso recreativo, además de las miles de personas que anualmente acuden al desierto como una forma de turismo psicodélico en busca de peyote, y sin un mínimo respeto extraen el cactus y lo cortan de raíz, impidiendo con ello su regeneración natural.
Los traficantes envían peyote por paquetería, en trozos, triturado y envasado en frascos de plástico. La falta de regulación permite la comercialización de este cactus sagrado, tanto dentro como fuera del territorio nacional.
Desde 2005 hasta la fecha, el gobierno mexicano ha otorgado múltiples concesiones mineras a empresas, la más conocida: First Majestic Silver Corp en la zona de Real de Catorce. Desde 2011, la empresa canadiense Revolution Resources anunció el lanzamiento del Proyecto Universe, un proyecto minero que busca explotar recursos minerales en 59,678 hectáreas dentro del Área Natural Protegida Wirikuta, lo que representa el 42.56% del área protegida total. Si bien 140,200 hectáreas de la zona fueron declaradas reserva natural protegida en 2001, la minería y las plantaciones de tomate han proliferado y ponen en peligro su biodiversidad, según el Consejo Wixárika y la SEGAM.